Referat Neuroblastoma (Bagian 2)

2.4 Patofisiologi

Marker kromosomal dan molekular

Selama 2 dekade terakhir, banyak kelainan kromosom dan molekul telah diidentifikasi pada pasien dengan neuroblastoma. Marker biologis ini telah dievaluasi untuk menentukan nilai mereka dalam menentukan prognosis, dan beberapa telah dimasukkan ke dalam strategi yang digunakan untuk alokasi risiko. MYCN adalah yang paling penting dari tanda-tanda biologis. MYCN adalah onkogen yang diekspresikan dalam sekitar seperempat kasus neuroblastoma melalui amplifikasi dari lengan distal kromosom 2. Gen ini diperkuat pada sekitar 25% dari de novo dan lebih umum pada pasien dengan penyakit lanjut. Pasien tumor yang memiliki amplifikasi MYCN cenderung memiliki perkembangan tumor cepat dan prognosis yang buruk, bahkan dalam konteks faktor-faktor yang menguntungkan lain seperti penyakit stadium rendah atau stadium 4S.⁴

Berbeda dengan MYCN, ekspresi H-ras onkogen berkorelasi dengan tahap-tahap penyakit. Sitogenetika, organ kehadiran ganda menit kromatin dan daerah warna homogen berkorelasi dengan amplifikasi gen MYCN. Delesi lengan pendek kromosom 1 adalah kelainan kromosom yang paling sering ditemukan di neuroblastoma dan mengakibatkan prognosis yang buruk. Daerah kromosom 1 p seperti Harbors gen supresor tumor atau gen yang mengontrol diferensiasi neuroblas. Delesi 1 p lebih sering terjadi pada tumor diploid dan berhubungan dengan tahap yang lebih lanjut dari penyakit. Sebagian besar delesi 1p terletak di area kromosom 1p36.⁴

Hubungan antara hilangnya heterozigositas 1 p (LOH) dan amplifikasi MYCN telah dijelaskan. Kerugian lain alelik 11q kromosom, 14q dan 17q telah dilaporkan, menunjukkan bahwa gen supresor tumor lainnya mungkin terletak pada kromosom. Karakteristik lain dari neuroblastoma adalah keuntungan kromosom sering 1. Indeks DNA adalah tes lain yang berguna yang berkorelasi dengan respon terhadap terapi pada bayi. Lihatlah dkk menunjukkan bahwa bayi yang memiliki neuroblastoma hyperdiploid (yaitu, DNA index> 1) memiliki respon terapi yang baik untuk siklofosfamid dan doxorubicin [1] Sebaliknya., Bayi dengan  tumor yang memiliki indeks DNA 1 kurang responsif terhadap kombinasi keduanya dan memerlukan terapi yang lebih agresif. Indeks DNA tidak memiliki arti prognostik pada anak yang lebih tua. Bahkan, hyperdiploid pada anak-anak lebih sering terjadi dalam konteks kelainan kromosom dan molekul lain yang memberikan prognosis yang buruk.⁴

Tiga produk gen reseptor neurotrophin, TrkA, TrkB dan TrkC,  adalah tirosin kinase yang mengkode untuk reseptor anggota keluarga faktor pertumbuhan saraf (NGF). Ligan mereka termasuk P75 neurotrophin reseptor NGF (p75NTR) dan otak yang diturunkan faktor neurotropik (BDNF). Menariknya, TrkA ekspresi berkorelasi terbalik dengan amplifikasi gen MYCN, ekspresi gen dan ekspresi TrkC berkorelasi dengan TrkA. Pada kebanyakan pasien lebih muda dari 1 tahun, ekspresi yang kuat dari TrkA berkorelasi dengan prognosis yang baik, terutama pada pasien dengan stadium 1, 2 dan 4 s. Namun, TrkB secara luas dinyatakan dalam tumor dengan amplifikasi MYCN. Asosiasi ini dapat mewakili jalur hidup autokrin.⁴

Gangguan jalur apoptosis normal juga mungkin memainkan peran dalam patologi neuroblastoma. Gangguan jalur normal dapat memainkan peran dalam respon terapi sebagai akibat dari pembungkaman gen epigenetik promotor di jalur apoptosis. Obat yang menargetkan metilasi DNA, seperti decitabine, sedang dieksplorasi dalam studi awal. Marker biologis lainnya yang berhubungan dengan prognosis buruk, termasuk peningkatan tingkat RNA telomerase dan kurangnya ekspresi CD44 glikoprotein pada permukaan sel tumor. P-glikoprotein (P-gp) dan protein resistensi multidrug (MRP) 2 protein dinyatakan dalam neuroblastoma. Protein ini memberikan resisten (MDR) fenotipe dalam beberapa kanker. Peran mereka dalam neuroblastoma adalah kontroversial. Pembalikan MDR adalah salah satu target untuk pengembangan obat baru.⁴

Anatomi

Asal dan pola migrasi neuroblas selama perkembangan janin menjelaskan anatomi beberapa situs di mana tumor ini terjadi; lokasi tumor bervariasi dengan usia. Tumor dapat berkembang di rongga perut (40% adrenal, ganglia paraspinal 25%) atau situs lain (15% toraks, 5% panggul, 3% dari tumor serviks, 12% lainnya). Lebih sering hadir dengan dada dan tumor serviks bayi, sedangkan pada anak yang lebih tua lebih sering terkena tumor perut.³

Sebagian besar pasien datang dengan tanda dan gejala yang berhubungan dengan pertumbuhan tumor, walaupun tumor kecil terdeteksi karena penggunaan umum dari USG. Tumor perut besar sering menyebabkan peningkatan ketebalan lambung dan gejala lokal lainnya (misalnya nyeri). Paraspinal halter tumor dapat memperpanjang ke kanal tulang belakang, menimpa pada saraf tulang belakang, dan menyebabkan disfungsi neurologis.³

Stadium tumor dan usia saat diagnosis pasien adalah faktor prognosis yang paling penting. Walaupun pasien dengan tumor lokal (terlepas dari usia) memiliki hasil yang sangat baik (Angka kelangsungan hidup pada 3 tahun [EFS] 80 sampai 90%), pasien yang lebih tua dari 18 bulan dengan metastase memilki prognosis buruk . Biasanya, lebih dari 50% pasien datang dengan metastasis pada saat diagnosis, 20-25% memiliki penyakit lokal, 15% memiliki ekstensi regional dan sekitar 7% hadir pada bayi dengan penyakit disebarluaskan terbatas pada kulit, hati dan sumsum tulang (stadium 4).^3,4

Fisiologi dan biokimia

Lebih dari 90% pasien mengalami peningkatan asam homovanillic (HVA) dan / atau asam vanillylmandelic (VMA) terdeteksi dalam urin. Studi skrining besar-besaran menggunakan katekolamin urin pada neonatus dan bayi di Jepang, Quebec, dan Eropa telah menunjukkan kemampuan untuk mendeteksi neuroblastoma sebelum klinis jelas. Namun, tumor yang paling sering terjadi pada bayi diidentifikasi dengan prognosis yang baik. Tak satu pun dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa skrining massal mengurangi kematian akibat neuroblastoma berisiko tinggi. Marker yang terkait dengan prognosis yang buruk meliputi (1) tingkat feritin tinggi, (2) peningkatan serum laktat dehidrogenase (LDH), dan (3) peningkatan serum neuron-spesifik tingkat enolase (NSE). Namun, marker tersebut telah menjadi kurang penting sejak penemuan biomarker yang lebih relevan (yaitu, kromosom dan maker molekuler). Bahkan, feritin tidak termasuk dalam formulasi dari International Neuroblastoma Risk Group Classification System karena  tidak ditemukan perbedaan prognostik pada kelompok risiko tinggi.^3,4

^{Referat lengkap:
Bagian 1 
Bagian 2 
Bagian 3 
Bagian 4 
Bagian 5} 
Bagian 6