Referat Neuroblastoma (Bagian 5)

2.9 Penatalaksanaan

Penatalaksanaan neuroblastoma tergantung pada kelompok-kelompok berisiko yang tergantung pada stadium neuroblastoma. Faktor-faktor lain adalah umur dari anak, histologi tumor, dan biologi tumor. Ada 3 kelompok-kelompok berisiko: berisiko rendah, berisiko sedang, dan berisiko tinggi. Neuroblastoma berisiko rendah dan sedang mempunyai kesempatan yang baik untuk disembuhkan. Neuroblastoma berisiko tinggi mungkin sulit disembuhkan.⁷

Tabel 1. Current COG ( Children ‘s Cancer Group) Neuroblastoma Risk Stratification1

Risk	Stadium
Low (Rendah)	1, 2a, 2b
Intermediate (Sedang)	3
High (Tinggi)	4, 4s

Anak-anak dengan neuroblastoma akan ditangani secara bersama-sama (multidisciplinary team) oleh dokter spesialis kanker anak (pediatric oncologist), radiation oncologist, ahli bedah, anestesiolog, perawat, dan terapis. Peanatalaksanaan neuroblastoma yang bias dilakukan, antara lain :⁸

1.    Operasi

Operasi berperan penting untuk  neuroblastoma risiko rendah (stadium 1, 2a dan 2b). Untuk pasien dengan neuroblastoma yang terlokalisasi, operasi bersifat kuratif. Tergantung pada dimana tumornya dan apakah ia telah menyebar, sebanyak mungkin tumor akan dikeluarkan Jika tumor tidak dapat dikeluarkan, sebagai gantinya biopsi mungkin dilakukan. Hal ini dilakukan pada pasien dengan metastase.

2.    Terapi radiasi

Terapi radiasi adalah pengobatan kanker yang menggunakan sinar-sinar X yang bertenaga tinggi  untuk membasmi sel-sel kanker atau menahan mereka untuk tumbuh. Ada dua jenis dari terapi radiasi. Radiasi eksternal menggunakan mesin diluar tubuh untuk mengirim radiasi menuju ke kanker. Radiasi internal menggunakan unsur radioaktif yang yang ditempatkan secara langsung kedalam atau dekat kanker. Cara terapi radiasi diberikan tergantung pada tipe dan stadium dari kanker yang sedang dirawat.

3.    Kemoterapi

Kemoterapi adalah pengobatan kanker yang menggunakan obat-obat untuk menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker, dengan membunuh sel-sel atau menghentikan mereka membelah diri. Ketika kemoterapi diminum melalui mulut atau disuntikan kedalam vena atau otot, obat-obat memasuki aliran darah dan dapat mencapai sel-sel kanker diseluruh tubuh (systemic chemotherapy). Jika kemoterapi ditempatkan secara langsung kedalam spinal column (kolom tulang belakang), organ, atau rongga tubuh seperti perut (abdomen), obat-obat terutama mempengaruhi sel-sel kanker pada area-area itu (regional chemotherapy). Cara kemoterapi diberikan tergantung pada tipe dan stadium dari kanker yang sedang dirawat. Penggunaan dari dua atau lebih obat-obat anti-kanker disebut kemoterapi kombinasi (combination chemotherapy).

4.    Watchful waiting

Watchful waiting adalah pengamatan secara ketat kondisi pasien tanpa memberikan segala perawatan hingga gejala-gejala nampak atau berubah.

Pengobatan kanker yang sedang diuji pada percobaan-percobaan klinik, yaitu :¹⁰

v  Monoclonal antibody therapy

Monoclonal antibody therapy adalah perawatan kanker yang menggunakan antibodi-antibodi yang dibuat di laboratorium, dari tipe tunggal dari sel sistim imun. Antibodi-antibodi ini dapat mengidentifikasi senyawa-senyawa pada sel-sel kanker atau senyawa-senyawa normal yang mungkin membantu sel-sel kanker tumbuh. Antibodi-antibodi melekat pada senyawa-senyawa dan membunuh sel-sel kanker, menghalangi pertumbuhan mereka, atau menahan mereka menyebar.

v  Kemoterapi dosis tinggi dan terapi radiasi dengan transplantasi sel induk

Kemoterapi dosis tinggi dan terapi radiasi dengan transplantasi sel induk adalah cara memberikan dosis-dosis kemoterapi yang tinggi dan terapi radiasi dan menggantikan sel-sel yang membentuk darah yang dihancurkan oleh perawatan kanker. Stem cells (sel-sel darah yang belum matang) dikeluarkan dari darah atau sumsum tulang pasien atau donor dan dibekukan dan disimpan. Setelah kemoterapi dan terapi radiasi selesai, stem cells yang disimpan dicairkan dan diberikan kembali ke pasien melalui infus. Stem cells yang diinfuskan kembali ini tumbuh kedalam (dan memugar) sel-sel darah tubuh.

            Penatalaksanaan Neuroblastoma berdasarkan kelompok risiko¹ :

1.      Neuroblastoma berisiko rendah

-          Operasi yang diikuti oleh watchful waiting (penungguan yang diawasi dengan ketat).

-          Watchful waiting  untuk bayi-bayi tertentu

-          Operasi diikuti oleh kemoterapi, jika kurang dari separuh dari tumor yang dikeluarkan atau jika gejala-gejala serius tidak dapat dibebaskan dengan operasi

-          Terapi radiasi untuk merawat tumor-tumor yang menyebabkan persoalan-persoalan serius dan tidak merespon secara cepat pada kemoterapi

-          Kemoterapi dosis rendah

2.      Neuroblastoma berisiko sedang

-          Kemoterapi

-          Kemoterapi yang diikuti oleh operasi dan/atau terapi radiasi

-          Terapi radiasi untuk merawat tumor-tumor yang menyebabkan persoalan-persoalan yang serius dan tidak merespon secara cepat pada kemoterapi.

3.      Neuroblastoma berisiko tinggi

-          Kemoterapi dosis tinggi yang diikuti oleh operasi untuk mengeluarkan sebanyak mungkin tumor

-          Terapi radiasi pada tempat tumor dan, jika diperlukan, pada bagian-bagian lain tubuh dengan kanker

-          Transplantasi sel induk (Stem cell transplant). 

-          Percoban klinik dari monoclonal antibody therapy setelah kemoterapi

-          Percobaan klinik dari terapi radiasi dengan yodium ber-radioaktif sebelum stem cell transplant.

2.10 Komplikasi

Komplikasi yang paling ditakutkan terjadi adalah kompresi spinal cord akibat massa tumor yang membesar. Pasien juga bisa menderita severe hypertension dan  renal insufficiency. Efek dari terapi sendiri (kemoterapi) bisa menyebabkan myelosupresi dan immunosuprei (infeksi dan perdarahan).

2. 11 Prognosis

            Keberhasilan pengobatan tergantung kepada stadium, umur dan juga karakteristik tumor.

• Pasien dengan tumor yang terlokalisasi (low risk) mempunyai prognosis yang baik
• Pasien dengan tumor yang menyebar memiliki tingkat rekuren yang tinggi dan prognosis kurang baik.

Kriteria yang digunakan untuk mengevaluasi efetifitas terapi :⁹

Ø  Complete clinical response, lebih dari 90% terjadi pengurangan massa tumor

Ø  Partial clinical response, lebih dari 50% terjadi pengurangan massa tumor

Ø  Minor response, lebih dari 25% dan kurang dari 50% terjadi pengurangan massa tumor

Ø  No response, kurang dari 25% terjadi pengurangan massa tumor

Ø  Prosressive disease, lebih dari 25% massa tumor meningkat, terjadi metastase

Tabel 2. 5-10 year Survival Rate of Neuroblastoma

Stage	5 - 10 year Survival
1	Nearly all patients survive
2 and 4S	80%
3	50 - 70%
4 and over 1 year old	Only 5 - 10%

 
^{Referat lengkap:
Bagian 1 
Bagian 2 
Bagian 3 
Bagian 4 
Bagian 5} 
Bagian 6

Referat Neuroblastoma (Bagian 4)

2.6 Diagnosis

Untuk mendiagnosis neuroblastoma diperlukan analisis yang teliti, pemeriksaan fisik, laboratorium dan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan fisik yang harus diperhatikan adalah : tekanan darah, ukuran pupil yang asimetris, keringat diwajah, kelemhan anggota gerak bawah dan tanda – tanda peningkatan tekanan intrakranial. Pada palpasi perut akan didapatkan adanya massa didaerah abdomen, pembersaran kelenjer limfa, pembesaran hepar dan lesi di kulit.³

Laboratorium

• Hitung CBC (Anemia atau cytopenia lain yang menunjukkan keterlibatan sumsum tulang.)
• Vanyl Mandylic Acid / Homo Vanilic Mandylic (VMA/HVA)
• Serum kreatinin
• Tes fungsi hati
• Alanine aminotransferase (ALT)
• Aspartate aminotransferase (AST)
• Total bilirubin Bilirubin total
• Alkalin fosfatase
• Total protein
• Albumin
• Prothrombin time (PT)/activated prothrombin time (aPTT) 
• Elektrolit
• Kalsium
• Magnesium
• Fosfor
• Asam urat
• Serum laktat dehidrogenase (LDH)
• Ferritin
• Thyroid-stimulating hormone (TSH), T4
• Immunoglobulin (Ig)G 

Histologis

Secara histologi, neuroblastoma sangat heterogen dan terutama terdiri dari 2 tipe sel yaitu neuroblas/sel ganglion dan sel schwann. Telah terbukti bahwa sel schwan padanneuroblastoma merupakan sel yang reaktif yang berasal dari jaringan non neoplastik yang kemudian direkrut ke dalam sel tumor. Gambaran histologi yang tipikal pada neuroblastoma undifferentiated adalah sel bulat kecil (small round), tumor sel biru (blue cell tumor). Ukuran selnya sama, inti sel hiperkromasi dan sitoplasmanya sedikit. Homer – wright psedorosettes sering dijumpai. Menurut Internasional Neuroblastoma Patology Clasification neuroblastoma dapat dikelompokkan berdasarkan :²

1.      Derajat diferensiasi sel neuroblas

2.      Ada/ tidaknya stroma sel schwan

3.      Ada/ tidaknya nodul neuroblastik

4.      Indek dari keagresifitas sel tumor (diidentifikasi oleh mitotic – karyorrhexis indek – MKI)

Berdasarkan hal diatas, tumor dapt digolongkan menjadi neuroblastoma (undiferentiated poor diferentiated atau diferentiating), ganglioneuroblastoma (intermixe atau noduler) dan ganglioneuroma. Membedakan kedua tipe dari ganglioneuroblastoma merupakan hal yang sangt penting. Ganglioneuroblastoma intermixed menunjukkan diferensiasi yang progresif dan mempunyai prognosa yang baik.²

2.7 Pemeriksaan radiologi

a.       Radiografi  

Radiografi polos abdomen mungkin menunjukkan massa di panggul. Kalsifikasi tampak pada hingga 30% dari radiografi. Hepatomegali dapat terjadi sekunder apabila terjadi metastase. Foto thorak sering menunjukkan massa di mediastinum posterior.  Erosi tulang rusuk dapat terlihat pada pasien dengan neuroblastomas tumor primer yang berlokasi didada.¹¹

Gambar 1. Foto thorak menunjukkan massa di dada tepat di belakang jantung. Perubahan tulang rusuk posterior dan tampilan lateral (terlihat pada gambar berikutnya) mengkonfirmasi bahwa ini adalah massa di mediastinum posterior, penipisan tulang rusuk bawah di sebelah kanan.

Gambar 2. Foto thorak lateral pada pasien yang sama seperti pada gambar sebelumnya memastikan massa d imediastinum posterior.

Efusi pleura dan nodul pleura dapat terlihat pada radiografi thorak. Metastase pada parenkim paru-paru jarang terlihat pada radiografi tetapi seringkali terdeteksi pada otopsi. Metastase pada tulang (terlihat pada gambar di bawah) biasanya terjadi pada tulang panjang dan biasanya terlihat sebagai lusen tidak teratur atau lesi litik di metaphysis atau tulang submetaphyseal.

Gambar 3. Foto Anteroposterior (AP) kedua lutut menunjukkan lusen tidak teratur di kedua metaphyses distal dan proksimal tibia femoralis.

Gambar 4. Foto ini menunjukkan suatu lesi metastase yang merusak metaphysis proksimal fibula dengan reaksi periosteal di diaphysis fibula proksimal.

Lesi litik dapat dilihat di tengkorak, tulang rusuk, dan panggul. Reaksi periosteal bisa ditemukan. Pelebaran sekunder sutura kranial pada metastase dural (ditunjukkan dalam 2 gambar pertama di bawah) dapat dilihat pada neuroblastoma. The classic hair-on-end appearance (terlihat pada gambar ketiga di bawah), meskipun tidak biasa dalam neuroblastoma, dapat dilihat pada tengkorak pada lesi destruktif.

Gambar 5. Foto anteroposterior (AP) atau preorbital tengkorak menunjukkan pelebaran sutura sagital dan lambdoid. Temuan ini disebabkan oleh metastase dural.

Gambar 6. Foto lateral tengkorak menunjukkan pelebaran sutura koronal dan beberapa lusen di parietal dan tulang frontal tengkorak dalam pasien dengan neuroblastoma metastatik.

Gambar 7. Classic hair-on-end menunjukkan lesi metastase

Perluasan intraspinal dari neuroblastomas dapat dilihat pada radiografi. Pandangan lateral tulang belakang bisa menunjukkan pelebaran neuroforamina tersebut. Vertebral-body scalloping, erosi pedikel, dan scoliosis juga dapat terlihat pada pasien neuroblastoma dengan keterlibatan intraspinal. Keterlibatan intraspinal dapat tidak terlihat dan Magnetic Resonance Imaging (MRI) jauh lebih baik dalam mengevaluasi keterlibatan intraspinal.

Pyelography intravena (IVP) dan eksretori urografi digunakan di masa lalu untuk mengevaluasi pasien dengan neuroblastoma adrenal sebelum munculnya computed tomography (CT), MRI, dan ultrasonografi. Neuroblastomas adrenal biasanya menggantikan ginjal ipsilateral lateral dan ke bawah, menghasilkan tanda the classic drooping lily pada urogram ekskretoris (seperti terlihat pada gambar di bawah). Tanda the classic drooping lily juga disebabkan oleh bagian atas sistem pengumpul dupleks yang terhambat. 

Gambar 8. Pyelogram intravena (IVP) menunjukkan tanda the classic drooping lily yang melibatkan ginjal kanan.

b.      Ultrasonografi

Neuroblastomas tampak sebagai massa inhomogen echogenic di sonogram, seperti yang terlihat pada gambar di bawah. Pada massa dengan kalsifikasi halus, gambar tampak diffuse dan terjadi peningkatan echogenicity. Daerah hemoragik atau nekrotik tumor tampak sebagai daerah hypoechoic atau anechoic.¹¹

Gambar 9. USG transverse dari daerah ginjal kiri  pada balita dengan keluhan nyeri perut dan teraba massa di sayap kiri. USG menunjukkan massa inhomogen hyperechoic extrarenal lateral menggantikan ginjal.

Ultrasonografi dapat digunakan sebagai alat skrining untuk mendeteksi massa di perut atau panggul pada anak-anak. Ultrasonografi Doppler dapat digunakan untuk mengidentifikasi aliran darah melalui pembuluh darah  yang ditekan oleh tumor. Peningkatan vascular dari pembuluh neuroblastoma dapat dilihat pada ultrasonografi Doppler. Ultrasonografi obstetrik dapat menggambarkan neuroblastoma janin sejak usia kehamilan 19 minggu. Sebagian besar kasus yang diidentifikasi dengan ultrasonografi obstetri terdiagnosis pada trimester ketiga (sekitar 36 minggu).

Ultrasonografi digunakan untuk membedakan pendarahan adrenal dari neuroblastoma. Perdarahan adrenal adalah penyebab paling umum dari massa adrenal pada populasi neonatal. Ini biasanya tampak echogenic pada bayi baru lahir, seperti neuroblastoma, tetapi secara bertahap menjadi anechoic dan avaskular dan sering menjadi lebih kecil pada USG.

Validasi

USG dapat menggambarkan metastase hati, tetapi terbatas dalam menilai luasnya  metastase ke hati. Ini lebih baik dievaluasi dengan CT scan atau MRI, meskipun semua ini dapat melengkapi teknik (misalnya, metastase dapat terlihat pada USG tetapi tidak pada CT scan, atau sebaliknya).

c.       Computed Tomography (CT)

CT scan merupakan modalitas yang paling umum digunakan untuk mendiagnosa dan stadium neuroblastoma. CT dapat menunjukkan organ asal, luasnya tumor, limfadenopati, metastase, dan kalsifikasi. Sekitar 80-90% dari neuroblastoma menunjukkan stippled calcifications pada CT. ¹²

Gambar 10. Nonenhanced axial CT scan thorak pada pasien dengan neuroblastoma thoraks menunjukkan massa besar, mediastinum posterior kanan meluas ke kanal tulang belakang dan menggantikan lateral tulang belakang ke kiri.

Gambar 11. Pasien ini menunjukkan metastase dural dekat lobus frontal dan oksipital. Temuan ini dapat mengakibatkan pelebaran sutura sagittal pada foto polos tengkorak.

Gambar 12. Aksial CT scan dari orbita menunjukkan gambaran yang heterogen, metastase jaringan lunak di orbita yang menggantikan  otot rektus medial dan lateral dunia. Pasien ini menunjukkan proptosis dari mata kanan.

Gambar 13. Aksial CT scan pada orbita pada pasien yang sama seperti pada gambar sebelumnya, diperoleh beberapa milimeter sepalik, menunjukkan kalsifikasi dalam orbita kiri.

.

Gambar 14. Bone window pada pasien dengan bilateral proptosis menunjukkan kehancuran osseus yang melibatkan kedua dinding orbital lateral (kiri ke kanan).

Gambar 15. Bone-window axial CT dari orbita (pasien yang sama seperti pada gambar sebelumnya) menunjukkan kerusakan tulang ekstensif yang melibatkan tulang frontal.

Gambar 16. CT scan koronal dari orbita dan sinus menunjukkan massa yang besar, dan meluas ke sinus ethmoid yang merusak cribriform plate ke fosa kranial anterior kiri. Ini dikenal sebagai suatu esthesioneuroblastoma.

Neuroblastoma sering membungkus atau menekan pembuluh darah yang berdekatan. Pembuluh darah yang sering terkena adalah vena kava inferior, pembuluh darah ginjal dan arteri, vena limpa, aorta, arteri celiac, dan arteri mesenterika superior. Neuroblastomas jarang menyerang ke dalam lumen pembuluh darah. Tumor sering muncul lobulated dan biasanya memiliki penampilan yang heterogen pada CT scan dengan kontras. CT scan baik untuk mendeteksi metastase paru-paru dan metastase hati fokal.

d.      Magnetic Resonance Imaging (MRI)

MRI memiliki sejumlah keunggulan dibandingkan CT. Salah satunya adalah bahwa MRI tidak menggunakan radiasi pengion. Keuntungan lainnya adalah kemampuan pencitraan multiplanar dan tidak memerlukan kontras intravena. MRI memanfaatkan karakteristik jaringan intrinsik pada T1- and T2-weighted imaging. Neuroblastomas biasanya hypointense pada T1-weighted images and hyperintense on T2-weighted images.¹³

Penyakit sumsum tulang tampak terang (hyperintense) dan heterogen pada T2- weighted imaging dan gelap (hypointense) pada T1- weighted imaging. Metastase hati diffuse tampak terang pada MRI T2- weighted imaging. Karakteristik neuroblastoma pada MRI T1 dan T2- weighted imaging ditunjukkan pada gambar di bawah.

Gambar 17. MRI Axial nonenhanced T1- weighted imaging menunjukkan massa hypointense di retroperitoneum berasal dari kelenjar adrenal kiri. Massa menggantikan ginjal kiri ke arah anterolateral dan meluas melalui neuroforamen ke kanal tulang belakang, dan menggantikan sumsum tulang belakang ke kanan.

Gambar 18. MRI Axial T2- weighted imaging pada pasien yang sama seperti pada gambar sebelumnya menunjukkan perluasan ekstradural ke kanal tulang belakang. Tumor tampak hyperintense. Perpindahan sumsum tulang belakang lebih jelas ditunjukkan pada T2- weighted imaging dari pada gambar lain.

Gambar 19. MRI Sagittal T2- weighted imaging pada pasien yang sama seperti pada 2 gambar sebelumnya menunjukkan massa ekstradural hyperintense dalam vetebre thorakal bawah. Gambar aksial dan koronal gambar memastikan bahwa ini adalah perluasan ekstradural neuroblastoma dari kelenjar adrenal kiri.

Gambar 20.  MRI koronal T2- weighted imaging pada pasien yang sama seperti pada 3 gambar sebelumnya menunjukkan massa hyperintense pada kelenjar adrenal kiri. Massa membesar dari cephal ke kanal tulang belakang melalui neuroforamen tersebut.

Gambar 21. MRI axial T2- weighted imaging pada pasien dengan neuroblastoma thoraks menunjukkan massa besar, mediastinum posterior kanan membesar ke kanal tulang belakang. Massa adalah hyperintense pada T2- weighted imaging.

Gambar 22. MRI sagittal T2- weighted imaging  pada pasien dengan neuroblastoma thoraks menunjukkan, massa besar hyperintense, massa di mediastinum posterior kanan memperbesar ke kanal tulang belakang melalui beberapa neuroforamina.

e.       Nuclear imaging

Bone scan dilakukan dengan menggunakan technetium-99m (^99m Tc) methylene diphosphate (MDP) seperti contoh gambar yang terlihat dibawah pada pasien neuroblastoma yang diduga bermetastase. Kira-kira 74% dari tumor primer neuroblastoma mengambil ^99m Tc MDP.  Uptake  ^99m Tc MDP bisa terlihat dengan baik pada metastase di hati dan paru-paru.¹³

 

Gambar 23. Scan tulang (Bone Scan) ^99m Tc MDP menunjukkan  satu focus yang memiliki aktivitas yang intens di kuadran kiri bawah abdomen, di atas vesica urinaria yang berbatasan dengan tulang belakang. Penemuan ini berhubungan dengan neuroblastoma di lokasi tersebut. Pada gambar menunjukkan aktivitas di kaliks ginjal  sebelah kiri yang berdilatasi . Hal ini mengindikasikan adanya massa yang menyebabkan obstruksi parsial pada ureter bagian kiri. Tidak ada bukti adanya metastase yang dapat diamati pada gambar.

  ^99m Tc MDP   tidak dapat digunakan untuk membedakan metastase pada korteks tulang dan sumsum tulang. Keterbatasan  bone scan ^99m Tc MDP  ini berguna dalam membuat stadium penyakit dengan akurat, khususnya dalam membedakan neuroblastoma stadium 4 dengan 4s  di dalam Evans classification system.  Pada stadium 4 telah terjadi metastase jauh. Sedangkan Stadium 4s terjadi pada bayi dengan tumor yang terlokalisasi yang belum melewati garis midline, dengan penyebaran yang terbatas pada hati, kulit dan sumsum tulang dan tidak ada bukti keterlibatan tulang kortikal.¹⁴

Iodine-131 (¹³¹ I) metaiodobenzylguanidine (MIBG) dan iodine-123 (¹²³ I) MIBG digunakan untuk mengidentifikasi lokasi primer dari neuroblastoma. Tumor-tumor yang berasal dari jaringan simpatis seperti neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, carcinoma tiroid medular, feokromositoma dan carcinoid akan mengambil MIBG. Scanning MIBG tidak dapat digunakan untuk membedakan lesi-lesi tersebut.

 MIBG juga digunakan untuk follow up respon pengobatan pada pasien neuroblastoma. Satu dari kekurangan penggunaan MIBG adalah hampir 30% neuroblastoma tidak mengambil MIBG, walaupun 95% neuroblastoma mensekresikan katekolamin. Ditambah lagi hampir 50% neuroblastoma yang rekuren tidak mengambil MIBG bahkan jika dilakukan sebelum terapi.             ¹³¹ I MIBG mempunyai energi proton dasar yang tinggi (364KeV). ¹³¹ I MIBG memancarkan beta partikel sehingga memberikan dosis radiasi yang besar kepada pasien. ¹²³¹ I MIBG mempunyai energy foton dasar yang rendah (159 KeV) dan juga tidak memancarkan partikel beta sehingga memberikan dosis radiasi yang rendah kepada pasien. 

2.8 Diagnosis banding

Diagnosis banding didapatkan adanya suatu massa intra abdominal antara lain :⁶

• Rhabdomyosarcama 
• Wilms tumor 
• Limfoma 
• Hidronephrosis 
• Kista mesentrika

^{Referat lengkap:
Bagian 1 
Bagian 2 
Bagian 3 
Bagian 4 
Bagian 5} 
Bagian 6